摘要:综述了不同类型PFAs在肝脏的蓄积性以及对不同种属动物肝脏的毒性效应，并结合整体水平、细胞水平及分子水平的研究数据，分析解释了不同PFAs肝脏毒性作用的内在机制，展望了PFAs肝脏毒理学研究的方向，有助于了解该类化合物对人类健康的潜在影响，为PFAs相关性肝病的预防、诊断和治疗提供科学依据。

关键词:全氟烷酸；肝脏毒性；物质代谢；氧化应激；细胞凋亡

全氟烷酸类化合物(perfluoroalkylacids，PFAs)是指所有碳原子上的氢原子均被氟原子取代的一类化合物，分子结构由4～14个碳链长度的碳骨架与末端的功能团组成，根据末端功能团不同分为羧基、磺酸基和磷酸基等；根据碳链长度的不同，又分为全氟辛酸(PFOA)、全氟壬酸(PFNA)、全氟十烷酸(PFDA)、全氟十二烷酸(PFDoA)等。该类物质并非天然存在，而是通过电化学氟化、氟聚物碘氧化、氟聚物石蜡氧化、氟聚物碘羧化等方法人工合成，具有疏水、疏油、耐热、高稳定性和低表面张力等特性，被广泛应用于航天、石油、化工、机械、电子、建筑、农药、医药及生活材料等领域。高能量的C-F共价键使PFAs难以水解、光解、被微生物降解和被动物体代谢，因此在环境中具有持久性并可通过大气和海洋进行长距离迁移，或沉积到地球表面，借助于陆生和水生食物链逐级生物放大。目前，从世界各地采集的环境样品、野生动物血清、组织样品以及人类体内都检测到了不同浓度的PFAs，成为继多氯联苯、有机氯农药和二口恶英之后，一种新的持久性有机污染物。2002年12月，经济合作与发展组织(OECD)就将全氟辛磺酸(PFOS)定义为“持久存在于环境、具有生物储蓄性并对人类有害的物质”。2009年5月，联合国环境规划署已正式将全氟辛磺酸、全氟辛磺酸盐和全氟辛基磺酰氟列入《关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约》。随着科学研究的不断深入和公众环境意识的逐步提高，有关氟化有机物对环境和人体健康的负面影响逐渐被人们所认识。越来越多的研究表明，该类化合物暴露水生生物和哺乳动物将导致多系统的毒性效应，包括肝脏毒性、免疫毒性、生殖和发育毒性以及神经毒性等，甚至有可能诱发肝脏、睾丸、胰脏和乳腺癌变等。

肝脏是物质代谢的主要场所，也是外源物质的蓄积和解毒器官。肝脏毒理学是研究外源性化合物与肝脏的相互作用，探讨影响肝脏产生毒性作用的各种因素，阐明中毒性肝损害的特点和作用机制，是以作用器官分类的一门毒理学。大量动物实验表明，肝脏是PFAs的主要蓄积器官，也是其毒作用的重要靶器官之一。

一、PFAs的代谢及蓄积

1.1 PFAs的代谢

EPA、欧洲、日本及我国研究机构的研究结果表明:PFAs及其衍生物主要是通过呼吸道吸入和饮用水、食物的摄入等途径进入动物体及人体内，且很难被排出。一般而言，碳链长度越长的PFAs在体内的存留越多。例如，有4个碳原子的全氟丁基磺酸盐(PFBS)从人体内被清除的平均时间略超过1个月，而PFOA和PFOS(各有8个碳原子)从人体内清除的时间则分别为3.8年和5.4年。但有6个碳原子的全氟己基磺酸盐(PFHxS)是个例外，它的清除时间为8.5年。此外，PFAs在动物体内的代谢速度存在着性别和种属差别。据统计，PFOA的清除速度为:雌大鼠(小时)>雄大鼠(天)>小鼠(天)>猴(周)>人(年)。可见，PFAs在人体的代谢速度最慢，更易累积，因此对人类健康的潜在威胁也最大。但到目前为止，引起这种种属和性别差异的机制还不清楚，有学者认为，可能是受体内激素水平和肾脏中有机阴离子转运蛋白(OATs)表达量的影响，也可能是由于不同属种中与PFAs结合、分配及转运的蛋白不同造成的；另一种解释认为，这种不同可能是由于计算人体内半衰期的PFAs浓度与计算实验动物体内半衰期的PFAs浓度不同而造成的。

1.2 PFAs在肝内的蓄积

由于PFAs具有既疏水又疏脂的独特的理化性质，其在体内的蓄积并不遵循在许多持久性有机污染物中常见的“经典”模式，即在脂肪中聚积，而是通过与蛋白质结合进行累积，如在血浆中与白蛋白和脂蛋白结合；在肝脏中与肝脏脂肪酸结合蛋白(FABP)结合等。因此，肝脏和血液是PFAs在体内的主要蓄积器官。配体结合分析显示，大鼠肝脏细胞液、细胞核及线粒体中的大部分蛋白质都能特异性地与PFOA结合。

二、PFAs的肝脏毒理学研究

2.1 肝脏损伤及肝脏病理学变化

长期暴露PFAs导致其在肝脏内的蓄积必然影响肝脏的正常生理功能，甚至造成肝脏损伤及肝脏病理学变化。研究表明，PFOA和PFOS等暴露导致小鼠血清中肝损伤相关的酶如谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)及碱性磷酸酶(ALP)等显著增加。人体血清中PFOA浓度亦与ALT、GGT正相关，特别是在肥胖、胰岛素抵抗及代谢综合症病人体内这种相关性表现得更强，说明一定剂量PFAs暴露将会引起肝脏损伤。PFAs的结构类似游离脂肪酸(FFA)，而FFA是具有高度细胞毒性的两性分子，其作用于肝细胞可致肝细胞线粒体肿胀和通透性增加，肝细胞变性、坏死和炎性浸润等。形态学观察显示，PFOA、PFDA、PFOS及PFDoA等暴露啮齿动物均能导致肝脏肿大、肝脏相对重量及绝对重量增加、肝实质细胞肿胀、细胞质空泡化、局部炎症现象、噬曙红细胞数量呈剂量依赖性增加、胆管上皮厚度略显增加，表明有轻微的胆管病变出现等。进一步以电镜观察超微结构发现，PFOA暴露小鼠及PFDoA暴露大鼠，均导致肝实质细胞呈现剂量依赖性肿大、肝糖原颗粒减少或消失、脂滴增多、线粒体增殖及肿胀、过氧化物酶体增殖、粗面内质网脱粒或断裂、核空泡化及核染色质固缩等。

2.2对肝脏物质代谢的影响

2.2.1影响肝脏脂质代谢

肝细胞的一些关键基因如过氧化物酶体增殖激活受体PPARs及其下游基因、肝X受体A(LXRA)及其下游基因、CAR及PXR等的表达，对肝脏脂代谢起重要的调控作用。PFAs暴露对动物体肝脏的脂肪分解、合成、分泌及转运均能产生不同程度的影响。PFAs可激活啮齿动物的过氧化物酶体增殖激活受体，增加脂肪酸氧化，抑制极低密度脂蛋白分泌和胆固醇从肝脏输出，从而导致肝内甘油三酯和胆固醇水平增加，而血清中甘油三酯和游离胆固醇降低。

2.2.2影响肝脏蛋白质代谢

目前关于PFAs影响肝脏蛋白质代谢的报道较少。二维凝胶电泳定量分析PFOA暴露的稀有鱼旬鲫肝脏，发现与蛋白生物合成和降解相关的蛋白核糖体大亚基(P0)和蛋白酶体26S在暴露组雌鱼肝脏中显著下调。

2.2.3对肝脏外源物质代谢影响

PFOA暴露小鼠7天，基因组学分析发现外源物质代谢相关基因均显著增加，例如，与氧化(I相)相关的基因aldo2keto还原酶(Akr)、醇脱氢酶(Aldh)、羧酸酯酶(Ces)及细胞色素P450(Cyp)家族成员；与结合(II相)相关的基因谷胱甘肽2S2转移酶(Gst)、尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(Ugt)及磺基转移酶等；及与转运(III相)相关的基因ATP2结合转运蛋白(Abc)和可溶性载体(Slc)家族等，且在PPARA敲除鼠中的表达高于野生型鼠。

2.3影响肝脏物质转运

有机阴离子转运多肽(OATP)和Na+2牛黄胆酸协同运输多肽(Ntcp)是吸收胆汁酸(BAs)和其他有机化合物进入肝细胞的主要转运蛋白。Cheng等研究表明，PFOA能减少肝脏有机阴离子转运多肽Oatp1a1、Oatp1a4和Oatp1b2的基因及蛋白表达，但对Ntcp无影响。而同等剂量的PFDA能同时降低这四种蛋白的表达，表明PFOA能减少肝细胞对胆汁酸的摄取。进一步分别利用PPARA、CAR、PXR、NF2E22相关因子2(Nrf2)及法尼酯衍生物X受体(FXR，一种胆汁酸受体)基因敲除鼠研究表明，PFOA及PFDA是通过激活PPARA来调控Oatp和Ntcp的表达。另一种肝脏转运蛋白多药耐药相关蛋白(Mrp)能将肝脏中有毒代谢物运送到胆汁和血液中，协助肝脏解毒。PFDA暴露能通过激活PPARA和Nrf2显著增加Mrp3和Mrp4的上调，同时血清2共轭的胆红素和胆汁酸明显增加。另外，一定剂量PFOA连续暴露小鼠4周后，肝脏中几种

转运肝脏胆汁进入胆管的转运蛋白如Mdr2和BSEP的表达显著上调，潜在影响血清胆汁酸水平。因此，PFAs暴露可能会通过影响肝脏物质转运相关基因及蛋白的表达，既减少肝细胞对胆汁酸的摄入，又增加胆汁由肝脏向血液输送，从而促进肝脏排毒，是机体的一种适应性反应。但是，这些研究只局限在分子水平上，经典的毒理学终点指标尚待凭借有针对性的动物实验提供。

2.4影响肝脏抗氧化系统

大量实验数据表明，PFAs暴露导致动物肝脏内氧自由基(ROS)释放增加、H2O2水平升高、脂质过氧化加剧、抗氧化系统紊乱，导致肝脏氧化损伤发生。

2.4.1鱼类实验

100mg·L-1PFOA连续暴露日本青鱼将7天，虽然对其存活率、生长状况、肝脏及性腺器官的大小均无影响，但肝脏过氧化物酶体酰基辅酶A氧化酶(ACO)活性显著升高，同时PPARA表达增加，PFOA还抑制过氧化氢酶(CAT)活性，但对超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽氧化酶(GPx)无影响，表明PFOA通过改变细胞氧化平衡诱导脂肪酸过氧化，在肝内产生氧化应激。

2.4.2鼠类实验

Badr等研究表明，150mg·kg-1PFOA连续暴露不同年龄雄性Fischer2344大鼠，导致肝脏过氧化物酶体Β2氧化酶活性显著增加，产生过量H2O2，且年老大鼠体内过氧化氢酶的水平显著低于低龄大鼠，故H2O2累积量大，肝脏氧化损伤加剧。在对长链的PFDoA的毒性研究中发现，PFDoA暴露大鼠14天后，尽管肝脏大量产生ROS，并伴随严重的脂质过氧化，但肝脏中的CAT和SOD活性显著下降，表明持续的氧化损伤产生过多的氧自由基，可能对某些抗氧化相关的酶有直接的抑制作用。

但这种抑制可能不会影响所有的抗氧化酶，机体内仍然存在部分的抗氧化酶在与氧化损伤进行对抗，Prx和MSRb可能就充当了这样的角色。它们通过诱导蛋白水平的升高来提高催化活性，发挥保护功能，且相关基因表达水平在PFAs诱导下的升高可能主要通过转录后水平的调节来实现。

2.4.3人HepG2细胞系

Eriksen等通过研究5种PFAs发现，具有8个碳原子的PFOA、PFOS和9个碳原子的PFNA暴露人HepG2细胞导致ROS增加，且PFNA暴露致DNAs损伤，但是短链的PFBS及PFHxA既不致ROS增加，也不致DNAs损伤。同样，100～400ΛMPFOA暴露HepG2细胞，能导致细胞内ROS和82羟基脱氧鸟嘌呤(82OHdG)水平剂量依赖性增加。目前，机体82OHdG水平已被广泛接受为评价DNA氧化损伤的标志物。

总之，不论是在鱼类、鼠类还是人类，不论是在整体水平还是细胞水平上，一定剂量PFAs暴露均能通过释放氧自由基或H2O2增加细胞内的氧化水平，干扰细胞的抗氧化系统，造成细胞氧化损伤。

其原因:一方面，通过激活PPARA，增加脂肪酸Β2氧化，在该过程中产生大量H2O2及ROS；另一方面，ROS的产生还与线粒体呼吸链的功能密切相关。研究表明，一定剂量PFOA、PFOS、FOSA等处理大鼠肝脏，均能改变线粒体内膜的电动势，产生质子渗漏。PFDoA急性暴露斑马鱼后，显著抑制解耦联蛋白UCP22的表达，UCP22的表达抑制在减少能量流失的同时增加了ROS的生成。

2.5肝脏细胞致癌性

动物实验表明，PFOA、PFOS等暴露可增加大鼠肝脏肿瘤的发生率，以及诱导肝外细胞肿瘤，如生殖细胞肿瘤、甲状腺滤泡细胞肿瘤及胰腺细胞肿瘤等的发生。在一项对氟化物工厂工人的研究中发现，在暴露氟化物浓度越高的工人中，膀胱癌的患病率越高，表明PFAs具有潜在的致癌性。

PFAs诱导啮齿类肝脏肿瘤的发生，可能与其作为过氧化物酶体增殖剂(PP)有关。PP诱导肝细胞瘤的可能机制:一是增强肝脏过氧化物酶Β2氧化，在脂肪酸氧化过程中产生大量过氧化氢及ROS等，造成DNA氧化损伤，导致肝细胞瘤形成，如PFOA暴露HepG2细胞能导致细胞内82OHdG水平剂量依赖性增加，82OHdG是评价DNA氧化损伤的标志物，并用来估计氧化应激相关癌症发生的危险性；二是PP能通过调节多种基因或蛋白的表达促进机体多种细胞分化，诱导肿瘤产生。如PFOA暴露雌性稀有鱼旬鲫，其肝脏中受翻译调节的肿瘤相关蛋白(TCTP)的表达显著增加。TCTP是一种重要的调节蛋白，它参与一系列的生物学过程:细胞生长、细胞周期调控和肿瘤转移等。但PFOA暴露是如何诱导TCTP的表达，TCTP如何发挥作用，具体机制还有待进一步探讨。

2.6肝脏细胞凋亡

淡水罗非鱼原代培养细胞经PFOS和PFOA分别暴露24小时后，凝胶电泳检测到典型的DNA断裂片段。另外，凋亡蛋白caspase23、caspase28和caspase29的活性显著增加。PFDoA暴露斑马鱼后，肝脏抗凋亡蛋白Bcl22的转录受到了显著的抑制，表明PFAs暴露潜在诱导鱼类肝细胞凋亡产生。

2.7肝脏免疫系统

分别以0.002% PFOA和0.005%PFOS连续暴露雄性C57BLö6小鼠10天，虽然对其他免疫器官无影响，但肝内免疫系统状态发生改变:PFOA显著增加肝内免疫细胞数量，特别是红细胞祖细胞的数量，PFOS只增加红细胞祖细胞的数量，对肝内其他免疫细胞数量无影响。另外，PFOA和PFOS暴露减少肝内肿瘤坏死因子(TNF)A、Χ干扰素(IFNΧ)和白介素(IL)24水平，刺激促红细胞生成素的分泌，增加肝内红细胞生成。而100mg·L^-1PFOA暴露日本青鱼将7天，显著增加肝脏炎性因子TNFA、IL26和IL21Β的基因表达。

PFOA暴露小鼠7天，基因组学分析发现，肝脏炎症反应相关基因C3、C4、Ccl9、Cfh、Cxcl12、Cxcr3、H22Bf、Igsf4a、Inhbe、Lect1、Ly6e、Mpeg1、Pigr、S100a8、Tnfsf14及Vpreb3均发生不同程度改变。因此，PFAs暴露在细胞水平和分子水平上均能对肝脏免疫系统产生一定影响。动物实验和临床研究证实，几乎所有肝脏免疫细胞都与各种肝损伤有关。肝脏免疫系统积极参与肝脏炎症、损伤、再生和物质代谢等过程。因此，深入研究PFAs对肝脏免疫系统的影响必然有助于全面了解该类化合物对肝脏各种毒性作用的内在机制。

2.8其他

研究表明，PFAs暴露会引起大鼠肝细胞线粒体功能紊乱。PFOS可以改变线粒体膜电动势和膜的流动性，高浓度的PFOS可引起线粒体内膜的质子渗漏和细胞色素C的释放，从而影响线粒体膜能量代谢。另外，线粒体氧化磷酸化和电子传递过程中的酶NADH、脱氢酶辅酶Q黄素蛋白2(Ndufv2)、抑制素(Phb)和泛醌细胞色素C、还原酶核心蛋白1(Uqcrc1)均在PFDoA作用下显著上调，说明PFDoA能促进线粒体氧化磷酸化和电子传递功能增强，脂肪酸氧化和三羧酸循环增强释放出大量氢，可能是诱导线粒体氧化磷酸化水平的原因。另外，PFOA暴露可能会影响钙稳态的平衡，如Regu2calcin是细胞内参与钙稳态调节的一种重要蛋白，它在PFOA暴露稀有鱼旬鲫雌鱼肝脏中显著下调。

三、总结与展望

综上所述，肝脏是PFAs的主要蓄积器官，PFAs的肝脏毒性效应主要包括:干扰肝脏正常物质代谢及物质转运、产生氧化应激、导致肝细胞凋亡或肿瘤产生、影响肝脏免疫系统功能等，其具体的毒理学终点及毒性机制在不同物种中存在差异。其原因:一方面，可能是因为不同种属动物对PFAs的反应机制不同，如在啮齿动物肝脏中，PFAs主要通过激活PPARA来介导肝脏毒性，但在鱼类及人体中对PPARA的影响并不明显。另一方面，由于目前PFAs的肝脏毒理学研究，多数基于单个PFAA暴露，单一实验动物的研究，研究思路及研究范围局限，研究方法、研究对象及实验手段相对单调，很难获得精准、规律的结果。因此，未来PFAs的肝脏毒理学研究，应当更注重:

(1)开展几种PFAs单独或联合暴露不同种属动物的毒性研究，拓宽思路，优化研究方法，横向比较和整合研究结果，得到更全面、更可靠的PFAs的肝脏毒理学数据；

(2)开展多水平、多层次的研究，将经典毒理学手段和生态学方法与现代分子生物学技术相结合，从群体到个体，再到离体细胞，多层次、多水平展开，有助于纵向、系统地把握该类化合物的肝脏毒理学效应及机制；

(3)更加关注作用机制的人群流行病学研究，寻找敏感因子，为该类化合物的生态安全性评价及健康风险评估提供科学依据。

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本文主要内容来自于：方雪梅，张兴桃，薛宏宇，王海潮（宿州学院化学与生命科学学院，安徽宿州，234000）；中图分类号:R962文献标识码:A文章编号:1673-2006(2011)02-0044-10

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