持久性有机污染物的毒性及其机制研究进展
摘要：持久性有机污染物(POPs)是一类具有高毒性、蓄积性、亲脂性、半挥发性等性质的物质。大量的研究表明，POPs可以对生物体产生不良的健康效应，而其机制并未完全明确。本文主要介绍一些典型的POPs，如多氯代二苯并对二嗯英和多氯代二苯并呋喃、多氯联苯等对神经、生殖、内分泌等系统及器官的毒性作用及其机制，为后续深入研究该类物质的毒性机制提供理论依据。
关键词：持久性有机污染物；内分泌干扰；毒性；健康效应
近年来，持久性有机污染物(persistentorganic pollutants，POPs)因其对人类健康的不良影响而获得广泛关注，同时其毒性机制也逐渐被深入研究。这类有机物不仅具有稳定的结构，可以在环境中长期残留，还具有亲脂性，容易通过生物富集作用进入人体，在脑、肝脏等器官中不断蓄积，对人体造成严重的健康损害。POPs主要包括有机氯农药类、多氯代二苯并对二嗯英和多氯代二苯并呋喃(polychlorinateddibenzo-p.dioxins and dibenzofurans，PCDD／Fs)、多氯联苯(polychlorinated biphenyls，PCBs)，以及后来列入《斯德哥尔摩公约》的多溴联苯醚(polybrominateddiphenyl ethers，PBDEs)、全氟辛烷磺酸(perfluorooctanesulfonate，PFOS)、全氟辛酸及其盐(perfluorooctanoicacid，PFOA)、邻苯二甲酸酯(phthalicacid esters，PAEs)等几十种物质。大多数的POPs都曾于20世纪被广泛应用于各领域与行业中，如滴滴涕与六氯苯应用于农药生产与使用，PCBs应用于变压器、电容器以及绝缘体等的生产，PBDEs用于阻燃剂以及表面活性剂等，PFOS和PFOA应用于服装织物、地毯、食品包装、润滑剂、表面活性剂和灭火器的防油或防水剂等。随着《斯德哥尔摩公约》的生效，这些POPs逐渐被禁止或限制使用，使得其影响逐渐减弱，但是由于其自身的特殊性质，至今仍然对环境与人群健康具有潜在的负面影响。本文主要介绍一些典型POPs的神经毒性、生殖毒性、肝脏毒性、内分泌干扰作用、甲状腺干扰作用以及致癌等健康效应及其机制，以期深入了解这类物质。
一、POPs的健康效应及其机制
1.1神经毒性
大量的流行病学、体内及体外实验证据表明，POPs可以干扰神经系统的正常发育，导致神经毒性，且各种POPs对神经系统的影响可能具有不同的效应及毒性机制。在德国杜塞尔多夫的一项队列研究结果表明，在调整了母亲智力和家庭环境质量对发育的影响之后，出生前和出生后早期接触PCBs与心理和运动发育的迟滞具有相关性。JOHANSSON等的实验结果表明，新生小鼠在脑发育关键期暴露于较低剂量的PFOS和PFOA后，表现出成年期不受控的自发行为、缺乏适应能力和多动症等，同时胆碱能系统亦受影响，表现为对尼古丁的反应减退。而GUO等的体外实验结果表明经PFOS处理的神经母细胞瘤细胞活力明显降低，且细胞皱缩。除此之外，脑源性神经营养因子mRNA和蛋白的水平表达降低，而脑源性神经营养因子减少会导致脑萎缩，认知功能下降，使得精神疾病的风险增加。
1.2生殖毒性
POPs对于某些动物以及人类具有生殖毒性，可以分为雄性生殖毒性及雌性生殖毒性。
在雄性生殖毒性研究方面，精子的数量与质量、生殖激素水平是最常使用的生物标志物。现在也逐渐开始使用一些新的生物标志物，如肛殖距、抑制素-B，卵泡刺激素比、青春期开始时间与持续时间等。北美地区的一项队列研究结果表明，成年男性血清中PBDEs浓度与生殖激素水平如抑制素-B和卵泡刺激素水平具有相关性，当BDE-47和BDE一100浓度上升时，抑制素-B水平下降，卵泡刺激素水平上升，精子浓度降低。KHEZRI等将129：C57BL／6杂交雄鼠与同品系雌鼠交配，使雌鼠在孕期和哺乳期暴露于29种POPs的混合物制剂，结果发现子代成年雄鼠的生精小管数量、小管间隔和附睾精子浓度的比例明显降低，附睾尾和输精管DNA完整性被破坏，表明POPs混合物可通过孕期和哺乳期暴露对子代雄鼠的睾丸发育、精子发生过程和精子染色质完整性产生损伤。MA等[16]的实验结果表明，SD大鼠孕期暴露于不同剂量邻苯二甲酸二丁酯[50、250、500ms／(kg·d)]会导致子代雄鼠肛殖距减小，生精小管严重萎缩和空泡，生精上皮组织松弛，精子生成减少；同时，邻苯二甲酸二丁酯还会改变凋亡指数(Bcl-2／Bax比值)，影响Rasdl和MEKl／2的表达，对男性生殖系统产生慢性毒性作用。MOTA等[17]利用体内(Wistar大鼠)和体外(人类精子)模型研究证实了TCDD(50.g／ks，以体重计)对精子线粒体具有直接毒性作用，而这种作用主要发生在精子生成过程中。当线粒体进行腺苷二磷酸磷酸化作用时，TCDD暴露可导致线粒体膜电位的微弱改变，这种改变可能导致活性氧增加，诱导氧化应激反应，产生毒性，从而影响精子生成。该过程主要发生在附睾，而对睾丸几乎没有直接毒性。
在雌性生殖毒性研究方面，急性TCDD暴露会降低类固醇激素分泌，抑制卵巢类固醇激素的生物合成，改变卵巢生长发育和第二性征，降低卵子产量。TRABERT等[18]的队列研究结果显示，18—44岁女性血清中的2，2.双(4一氯苯基)一1，1，1一二氯乙烯)是唯一与子宫肌瘤具有相关性的POPs(n=99，OR=I.37，95％CI：1.05～1.80)，而大网膜脂肪组织中的多种PCBs(PCB-99、PCB一138、PCB一146、PCB.153、PCB.206)均与子宫肌瘤具有相关性。黄莉等[19]利用动物实验发现，妊娠早期TCDD暴露会引起小鼠胚胎着床数量减少，子宫蜕膜反应受到抑制；同时，TCDD暴露小鼠的子宫、输卵管和卵巢组织中AhR阳性信号表达增强，表明TCDD在雌性生殖系统组织中有蓄积和代谢活性。PCBs主要是通过内分泌干扰作用对生殖系统产生影响。其中：非共面PCBs表现出类雌激素性质，如子宫重量增加、大鼠性早熟等；共面PCBs则表现出抗雌激素性质，通过诱导细胞色素P450酶系，加快雌激素的降解，导致内分泌紊乱，引起功能与器官改变。左驰等呦]的动物实验结果表明，CD一1小鼠慢性暴露于PCB一1 18引起原钙黏蛋白PCDH7、整合素ITGB8、FRASl相关的细胞外基质蛋白FREM2、纤维母细胞生长因子FGF4的高甲基化，诱导基因表达沉默，可能导致胚胎着床受损，生殖功能受损。
1.3肝脏毒性
肝脏主要负责内源性和外源性物质的生物转化与代谢，同时也是蛋白质合成和解毒的主要器官，因此，POPs对肝脏的毒性作用不可避免。POPs对肝脏的毒性作用主要来自于对肝细胞的直接毒性作用以及肝外因素的间接影响。POPs可以抑制生物体肝细胞DNA的合成，阻碍肝细胞的增殖。可能影响肝细胞功能的肝外因素包括干扰内分泌系统及器官环境的因素，这些因素可以使促炎细胞因子进入系统循环，激活氧化应激反应，最终影响肝脏的生理机能。
KRAUGERUD等的研究表明，PCBs、PBDEs和滴滴涕能够抑制斑马鱼的肝细胞增殖，同时能够抑制卵巢卵泡发育。马晓明等研究发现，慢性PCDD／Fs(140、350、875ng／kg，以体重计)暴露可以导致sD大鼠肝脏脂肪变性和坏死，使肝细胞胞质内脂滴和滑面内质网增多，微粒体酶及转氨酶活性增强，单核细胞浸润等，且其程度随浓度的增加而加重。其毒性机制为PCDD／Fs与组织细胞中的AhR结合，导致氧化应激等一系列反应，诱导产生毒性。而AhR主要表达于肝细胞，因此肝细胞受到PCDD／Fs影响较为严重，同时AhR也可表达于其他细胞如血细胞。
1.4内分泌干扰作用
POPs可以影响生物体的新陈代谢过程，干扰内分泌过程，最终引起如Ⅱ型糖尿病、代谢综合征等慢性代谢性疾病。Ⅱ型糖尿病是一种以胰岛素分泌不足为发病机制的疾病。大量流行病学与实验证据表明六氯苯、PCDD／Fs和PCBs等POPs可以诱导胰岛细胞凋亡，对胰岛细胞功能造成干扰，从而抑制胰岛素的产生，影响葡萄糖和胰岛素的代谢，是Ⅱ型糖尿病的危险因素[29|。
GRICE等于1965--2007年以居住在吉拉河印第安人社区的美洲印第安人为研究对象进行巢式病例对照研究，结果显示，PCB一151增加了糖尿病发病率，而六氯苯在调整混杂因素后有保护作用，暂时未发现其他POPs与Ⅱ型糖尿病之间的相关性。
1.5甲状腺干扰作用
甲状腺依靠制造三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、甲状腺素(thyroxine，T4)来调控代、生长速度及体内其他系统。甲状腺疾病的发生发展与T3、T4及其他和甲状腺有关激素的血清水平关系密切，同时也与许多细胞因子有关，其中炎症性因子主要包括白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等。这些因子的mRNA表达在正常细胞中一般检测不到，但当发生炎症反应或其他病理过程时，其表达量增加。大多数的POPs都具有甲状腺干扰作用，能够改变甲状腺激素依赖性过程并破坏甲状腺的功能，对体内原有的内分泌进程进行干扰，引起T3、T4的异常，同时可以影响细胞因子的表达，引发炎症反应，从而引起甲状腺疾病。
1.6致癌性
截至目前，已有多种POPs被国际癌症研究机构列为1类致癌物(对人类有确认的致癌性)，如多环芳烃中毒性最强的苯并[α]芘、TCDD、PCB-126等。也有一部分POPs的致癌效应还未得到明确证明，有待进一步研究。POPs可能干扰雌孕激素以及催乳素的调节功能，导致激素信号传导和细胞功能失调，从而引起乳腺癌。WlELSOE等在加拿大因纽特人中进行了乳腺癌患者与对照组的病例对照研究，结果发现，p，p-DDE、全氟化磺酸、全氟己烷磺酸盐、全氟壬酸、全氟癸酸、PFOS、PFOA、总PCBs、PCB一99、PCB一138、PCB一153、PCB一170和PCB.183的血清水平与乳腺癌风险呈正相关关系。
DNA修复系统能够调控体内异常的信号转导，修复受损的DNA，如果该系统受到损伤，则机体不能及时清除受损的DNA，使其不断积累，引起细胞的恶变，使肿瘤的发病风险增加。何晓波检测电子垃圾处理区域与对照区人群外周血时，发现POPs(主要为PCDD／Fs、PCBs、PBDEs)可使暴露人群外周血NEIL3、EX01、MAPKl2、TP73等DNA损伤修复基因表达受到影响，引起暴露人群体内DNA损伤，易引发染色体缺失、重排、转位及倒置，诱发肿瘤。
二、结语
流行病学研究与实验证据表明，大多数POPs能够表现出以上所述的各种毒性。目前，以TCDD为代表的PCDD／Fs的毒作用机制研究较为明确，其主要通过与AhR受体结合，改变调节靶基因，引起表达改变，从而诱导产生毒性。共面PCBs，甚至一些非共面PCBs也可以通过这种方式诱导产生毒性，但具体的作用方式并不相同。同时，PCDD／Fs、PCBs、PBDEs、PAEs等大多数POPs都具有内分泌干扰作用，可以改变体内激素水平的稳态，最终引起生殖毒性、内分泌紊乱及致癌性等。上述的POPs还能激活氧化应激通路、核因子受体通路等，诱导机体产生多种病理过程，对系统及器官造成损伤。目前，有证据表明PCDD／Fs、PCBs等POPs与儿童持久过敏症、儿童哮喘、高血压等具有关联。其中儿童持久过敏症是一种具有过敏体质的儿童及青少年易获得的一种免疫系统疾病。邻苯二甲酸酯已被证明是一种明确的儿童持久过敏症的环境诱导剂。
在一些研究中，流行病学证据与实验证据得出了相反的结论，这可能是因为动物或细胞实验中实验对象接受的POPs暴露剂量较高，其中大部分高于无明显损害作用水平，而流行病学证据主要基于观察人群在自然环境中的长期、低剂量及多种POPs或者POPs与其他环境污染物的混合暴露。应该关注自然环境中人群长期受到多种环境污染物暴露所带来的健康效应，其效应为联合毒性，可表现为协同效应，如PCB.77和Cd2+的共同暴露可引发联合肝细胞毒性等；也有一些表现为拮抗效应，如苯并M芘和BDE-47联合暴露可降低北太平洋牡蛎单独暴露于这两种物质的半数有效浓度和半数致死浓度。但是现阶段联合毒性的研究方法中，对于两种或多种污染物的混合暴露的剂量选择主要采用浓度加和的方法，可能忽略组分之间的相互作用，在实际应用中仍然存在一定的局限性。同时，对于联合暴露的机制仍然需要进一步研究，以制定更加完善的预防计划。未来可以加强联合作用方面的研究，将公共卫生与基础医学的研究方法相结合，建立更为优越的研究方法，用以评价POPs及POPs与其他环境污染物混合暴露的联合毒性。
往期文章
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本文主要内容来自于：陈蝶，高明，吴南翔.持久性有机污染物的毒性及其机制研究进展[J].环境与职业医学，2018，35(6)：558-565.DOI：10.13213/j.cnki.jeom.2018.17661
文章编号：2095.9982(2018)06.0558.08 中图分类号：R114文献标志码：A
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