全氟辛烷磺酸神经毒性研究进展
2023-01-11 16:09:24 点击：404
摘要：全氟辛烷磺酸（PFOS）作为一种持久性极强、极难分解的有机污染物，近年来越来越受到各领域研究者的关注。本文从PFOS的转运和代谢、神经毒性表现以及其可能的毒作用机制（包括影响神经细胞的生长分化及脑发育，影响神经突触的形成及其可塑性，影响神经递质的产生，影响离子通道的稳定，引发神经炎症，引起神经细胞氧化应激）等方面，对近年来PFOS的神经毒性研究作一综述。关键词：全氟辛烷磺酸（PFOS）；代谢；神经毒性；毒作用机制全氟辛烷磺酸（perfluorooctanesulfonate，PFOS）是全氟辛烷磺酰基化合物统称，是全氟化合物终端降解产物，其化学结构由8个碳原子和17个氟原子及一个末端链接的磺酰基构成。PFOS是生产整理剂和表面活性剂重要原料，由于其特殊的化学和物理性能，被广泛用于纺织品、地毯、皮革制品和家具等的表面防污处理剂等的生产中，同时可作为中间体用于生产涂料、泡沫灭火剂、地板上光剂、农药和灭白蚁药剂等。由于PFOS化学结构中的C-F键结构稳定，在环境中难以被自然降解，使其毒性作用存在持久性及累积性，被认为是最难分解的有机污染物之一。各种环境介质，包括大气、水以及土壤中都有相当浓度的PFOS检出。由于PFOS同时具有疏水、疏油特性，易通过食物链在生物体内富集，目前已在各种动物（包括极地动物）及人体组织样本，甚至血清、脐带血和母乳中检出，且生物体内的蓄积水平高于已知的有机氯农药和二噁英等持久性有机污染物数百倍至数千倍，成为继多氯联苯、有机氯农药和二噁英之后，一种新的持久性环境污染物。2009年，PFOS被斯德哥尔摩公约增列为新型持久性有机污染物。PFOS被认为是一类具有全身多器官毒性的环境污染物，包括：肝脏毒性、心脏毒性、发育毒性、免疫毒性、生殖及神经毒性等。由于神经系统的敏感性及特殊严重性，PFOS暴露对神经系统产生的毒性效应（如神经退行性病变等）引起国内外学者的广泛关注。虽然具有诸多毒性危害，PFOS作为优秀的拒水、拒油、拒污整理剂原料，在纺织行业中至今未找到理想替代品的情况下，PFOS还有一定市场，成为威胁公众安全的重大隐患。因此，对于PFOS神经毒性的研究意义重大。本文就目前PFOS的神经毒性研究进展作简要综述。PFOS能够经呼吸道、消化道进入人体，吸收率高达95%，排除缓慢，经尿液及粪便排出体外。Verreault等对北极海鸥不同组织中的PFOS累积量进行分析发现，血浆中质量分数最高，约能达到48.1~349ng/g，其次分别为肝、卵和脑，体内蓄积作用明显。对于人体的测定结果显示，PFOS主要集中于肝脏和血液，能够通过血脑屏障进入大脑，在脑部沉积。原最大PFOS生产商3M公司曾对接触PFOS的退休工人血液PFOS浓度变化规律进行过追踪调查，研究结果显示，人体内PFOS半衰期约为1428d，大约长达4年之久，每个消除半衰期内肾脏的清除量约占体内PFOS总量的1/5，其代谢可能符合一室模型。目前为止，未见PFOS可在体内发生降解的相关报道。实验动物研究表明，PFOS具有神经毒性，主要集中于对实验动物运动行为、学习认知及记忆能力的影响。Huang和Wang等发现，斑马鱼胚胎短期暴露于PFOS可提高游泳基础率，幼鱼接触PFOS1h，其游动速度会随暴露浓度的增加而增加；相似的研究中发现，短期低剂量暴露于PFOS的大鼠也出现运动活性明显增强。Johansson等对出生后10天小鼠经口染毒观察其行为改变，发现与对照组相较，暴露组小鼠发生持久性自主行为错乱，惯性能力减低且行为过度活跃等改变。除此之外，Butenhoff曾提出孕期及哺乳期PFOS暴露可引起出生17天龄的大鼠行为活跃及认知功能受损。这种毒性作用可持续至成年，在暴露于PFOS的成年大鼠中发现惊厥和易激惹现象。Chen等用20nmol/LPFOS刺激新杆状线虫后，出现包括前行运动、弯曲运动及头部摆动等行为明显减少，趋化及学习能力也有所降低。人群研究显示，妊娠期妇女PFOS暴露，可引起儿童生长发育过程中学习记忆能力下降和行为表现异常。Lien等针对7岁儿童的出生队列研究结果显示，含氟辛烷化合物暴露能明显影响儿童斯诺佩评估结果，随着毒物暴露浓度的提高，注意力不集中及多动现象愈加明显。大脑神经细胞的生长分化在大脑发育及神经系统内环境稳态的维持过程中意义重大。有研究显示，PFOS对海马神经元和突触信号传递存在急性及慢性毒性作用，能够阻碍神经元的生长。王昕等对于PFOS脑血管内皮细胞神经毒性的研究结果显示，分别应用0、3、12、50、100、160μg/mL浓度的毒物刺激细胞30min后，细胞形态会随着PFOS浓度的增加逐渐变圆，甚至出现部分细胞漂浮不再贴壁，胞体结构解聚逐渐向核周靠拢。王柯等验证，10、20mg/kgPFOS刺激，可造成小鼠大脑皮质神经元出现以核膜凹陷为主的损伤性改变，认为这种细胞凋亡趋势可能与蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）和蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）两种信号系统之间的相互调节存在一定关联。Li等认为，PFOS可以通过增加星形胶质细胞特异性连接蛋白Cx43及相关凋亡因子的表达，诱导神经胶质细胞的凋亡。Peden-Adams等报道，1、2.5、5mg/kg的PFOS暴露能提高来亨鸡脑发育不对称的概率。Huang等的研究则表明，暴露于PFOS能使斑马鱼尾部的肌纤维出现松散无序的排列。神经系统通过突触进行神经递质的合成、释放、传递，支配各种反射行为及协调活动如学习、记忆等。Liao等的研究表明，急性PFOS暴露可导致海马神经元突触的急性兴奋，慢性暴露能抑制突触的生长与分化。Johansson等报道，出生10天龄的小鼠暴露于PFOS后能够影响海马组织中生长相关蛋白43（growthassociatedprotein43，GAP-43）、钙调蛋白激酶Ⅱ（calmodulinkinaseⅡ，CaMKⅡ）和突触泡蛋白Syp的表达。Zeng等则报道，PFOS暴露可使脑组织中突触蛋白syn、突触蛋白syp和突触泡蛋白的mRNA水平表达减少，海马组织中的突触亚显微结构改变，突触小泡密度呈现剂量依赖性下降，而突触间的缝隙宽度呈剂量依赖性增加。曾怀才认为，PFOS暴露能够改变突触小泡相关蛋白的表达，进而通过对蛋白活性的影响参与胞吐作用和递质传递，影响突触可塑性和突触后膜长时程增强效应，最终导致认知障碍。在中枢神经系统（CNS）中，突触通过传递神经化学递质调节神经的兴奋性，各种神经递质通过各自特异性受体，完成神经细胞间或神经细胞与其他效应细胞间的信息传递。Johansson等发现，低剂量的PFOS暴露可以改变小鼠类胆碱系统的敏感性。Salgado等认为，PFOS能够改变多巴胺系统。Slotkin等的研究结果显示，应用PFOS分别刺激分化及未分化的乙酰胆碱和多巴胺神经递质表型的PC12神经胶质瘤细胞模型，能够促进乙酰胆碱表型并抑制多巴胺表型的细胞分化，增加乙酰胆碱转移酶的活性，其剂量反应关系并非经典线性，而是呈倒置的‘U’型曲线。从Lau等的研究结果来看，接触PFOS后，大鼠前额叶皮质的乙酰胆碱转移酶活性降低，但作为富含类胆碱神经元的大脑海马并未发现变化。杨小湜等用低剂量PFOS刺激大鼠，并测定大鼠脑组织内谷氨酸、甘氨酸、天冬氨酸及氨基丁酸等相应神经递质的含量变化。结果发现，暴露于PFOS后，甘氨酸及氨基丁酸含量降低，谷氨酸、天冬氨酸含量先降低后增高，大鼠表现为行为活动迟缓、嗜睡。李莹等认为，PFOS暴露后，脑组织谷氨酸反应阳性细胞明显多于阴性细胞，PFOS能够增加脑组织内谷氨酸的表达，并因此引起大鼠惊厥，随后王柯等的研究也证实了此项结论。可见，PFOS暴露能够引起脑组织神经递质的变化，改变神经的兴奋性，引起一系列神经毒性反应。对于神经系统的正常发育及功能完善，离子信号的转导和离子通道的稳定是重要环节。离子通道被称为“生命物质出入细胞的走廊和门户”，对保障细胞的正常运转、细胞内外环境的相对稳定意义重大。离子通道的异常会破坏细胞内环境的稳态，并造成细胞损伤。有学者报道，全氟辛酸化合物的神经毒性与钙离子通路及离子浓度变化有关。Wang等对暴露于PFOS大鼠的大脑进行分析发现，PFOS会影响细胞通信和钙信号通路，并影响肌醇1，4，5-三磷酸受体（IP3Rs）基因的表达。Liu等曾指出，钙离子的释放同IP3R受体存在关联，PFOS能引起细胞内外钙离子的释放，导致钙超载和钙离子浓度升高，引起线粒体能量代谢障碍和细胞膜结构改变，进而引起病理性损伤。研究显示，10μmol/LPFOS暴露能激活钠离子通道，细胞内短暂性及延迟性电流均有增加。同时，PFOS还能通过提高中枢神经系统氨基酸浓度，促进电位去极化，打开依赖于钠离子和钾离子的钙通道，加剧钙离子内流，引发代谢酶失活、自由基产生、细胞膜衰竭、细胞结构破坏及线粒体调节链断裂等一系列病理改变，从而产生神经毒性。在正常条件下，神经胶质细胞具有营养、支持、保护神经元的功能；但在很多病理条件下，神经胶质细胞发生炎症活化，释放炎症因子抵御有害物质入侵，同时也对神经元造成损伤。众多研究表明，胶质细胞的炎性活化在中枢神经系统疾病和神经中毒过程中极为重要。PFOS暴露剂量在0.1~2.0mg/kg或0.1~50μmol/L时，可引起神经元急性毒性反应，发生凋亡；在更低的暴露剂量（0.01~1μmol/L）下，可以引起脑组织中炎症反应活化。Zhu等认为，PFOS能够通过激活氨基端激酶（c-jun）的N末端蛋白激酶、细胞外调节蛋白激酶（ERK）和NFκB炎症通路，引起相关炎症因子的释放，激活脑组织中的小胶质细胞，引发神经炎症反应。Zeng等对妊娠2天到21天大鼠进行PFOS灌胃处理后，对仔鼠海马和皮质神经胶质细胞激活情况进行测定，发现0天龄和21天龄仔鼠星形胶质细胞活化标志［胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和S100钙结合蛋白B（S-100B）］的表达均有提高，表明PFOS暴露后神经炎症得到慢性激活。曾有研究指出，细胞氧化因子的生物累计是神经变性性疾病的机制之一。Chen等研究发现，PFOS刺激后，神经细胞内活性氧（ROS）水平明显增加，施以抗氧化剂处理后，人神经母细胞瘤细胞（SHSY5Y）的凋亡情况明显被抑制。Wang等的神经胶质瘤细胞系HAPI模型PFOS暴露实验也发现，神经胶质细胞可能经过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的激活引起胞内氮氧化合物及活性氧水平增加，并引起神经元凋亡。Lee等应用斑马鱼实验模型的实验结果也得到过相似的结论。PFOS的神经毒性已经日渐得到人们的重视，其毒性机制的研究日渐完善。神经毒性的发生发展过程中，涉及的神经信号传导通路较多，机制各异，有些异常激活，有些明显抑制。总结上文，PFOS毒性暴露可能并不是单纯的线性剂量反应关系，而是呈现“U”型曲线，这为后续的研究提供了参考。现有研究中，由于动物及细胞模型选择不同，暴露浓度及时间也不同，各实验结果存在很大差异，难以完全揭开PFOS的神经毒性作用。另外，现有的毒性研究大多集中于动物模型或体外细胞模型中，人群流行病学研究结果少之又少。人群暴露的疾病进展，是否存在特异性敏感指标，动物及体外实验的研究结果是否能外推及人尚不得而知。PFOS与甲基汞、二噁英等其他具有神经毒性的环境化学污染物常共存于自然界，它们之间是否存在协同作用，是否对机体产生更为复杂的影响呢，值得我们进一步研究。综上所述，对于PFOS的神经毒性机制，其敏感性指标的确定，暴露人群的流行病学调查以及中毒的预防及治疗等问题，都有待进一步探索完善。——————————————————————————本文主要内容来自于：陈晓旭，姜声扬.全氟辛烷磺酸神经毒性研究进展（有删减）环境与职业医学，2017，34（9）：847-851.DOI:10.13213/j.cnki. jeom.2017.16822文章编号:2095-9982(2017)09-0847-05中图分类号:R114文献标志码:A------------------------------------------------------------------------------关于PFAS(PFOS、PFOA等）消防领域更多危害科普文章如下：在21世纪，消防所面临的挑战日益严峻并且仍在不断发生变化。这不仅涉及灭火材料本身的性能，而且对灭火解决方案的环保性、社会认同性方面提出了更高的要求。预防性和防御性的消防任务特别复杂，并且解决方案需要考虑到各种细节。特别是在工业方面，只能通过丰富多样、成熟的产品，来实现灭火效率更高，成本更低廉的解决方案。从早期Richard.Sthamer博士创立公司，直至现在公司第5代管理人，我们的目标始终如一：提供高标准、高质量的产品，并且始终尽最大努力满足各类客户的不同需求。自公司于1886年成立于汉堡起，我们始终致力于研制优质的泡沫灭火剂。如今，Dr.Sthamer公司已经是主流的泡沫灭火剂制造商之一。作为一家中型、家族式企业，Dr.Sthamer具备充分的灵活性是商业成功并且使世界各地客户均满意的保证。
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